上一次编辑：2023/3/18

Last edit: 2023/3/18

作者：卷柏

By Jiiaming Cai, mycopedia

急性肝损害型毒性Acute Liver Failure

图一十二种我国剧毒的鹅膏属物种，能引发急性肝损害。（来源：Qing Cai et al. 2016）

急性肝损害型中毒（acute liver failure, acute hepatotoxicity）是指误食蘑菇后，出现以暴发性肝衰竭（fulminant liver failure，即短时间内严重的肝功能障碍）为主的症状的中毒类型。

中毒症状和发展阶段

急性肝损害中毒主要分为4个阶段（陈作红等，2016；Luca Santi et al. 2012）。

（一）潜伏期：持续到误食后的6-12h，持续时间比大多数其他中毒类型长（其他类型一般<2h），期间无任何症状。少数病例潜伏期长达20h，也有少数在短时间内食用大量蘑菇的2h内出现症状。此时肝功能正常。

（二）胃肠炎期：误食后的6-48h，持续12-24h，表现为典型的胃肠炎症状，如恶心、呕吐、腹痛、“霍乱型”腹泻等，患者此时会来到医院就诊。来到医院的患者通常还有脱水、低血糖等症状，偶有酸碱紊乱、电解质紊乱和低血压。此时肝功能一般正常。

（三）假愈期（缓解期）：误食后的48-72h（第2-3天），症状消退，近似康复（也有案例出现黄疸），此时肝指标出现异常，谷草转氨酶AST、谷丙转氨酶ALT、总胆红素TBIL、直接胆红素DBIL、凝血相关指标（活化部分凝血活酶时间APTT、凝血酶原时间PT）指标异常。尤其是AST和ALT，通常会迅速上升，其增加程度可一定程度反映病例的严重性。

（四）内脏损害期：误食后的72-96h，通常是在第4-5天，胃肠炎症状恢复，同时出现显著肝功能异常和黄疸，部分病例同时表现肾衰竭，上述指标急剧增加（转氨酶轻松超过2000 IU/L），病情迅速恶化，凝血功能严重紊乱导致内出血，出现代谢性脑病。可能发展为多器官衰竭并在5-16天后导致死亡，死亡率高，在欧洲地区绿盖鹅膏A.phalloides的致死率可达10-20%（Luca Santi et al. 2012）。

在无法获得蘑菇样本的情况下，若潜伏期时长>6h，且出现了肝功能的异常（或者存在假愈期）可基本判定为急性肝损害型中毒。如果潜伏期时长>6h但并未出现后两者症状，还需要考虑同样凶险的急性肾衰竭型中毒（表现为少尿无尿、急性肾小管间质肾病、肝轻度或中度受损、无假愈期）。

毒素及引发中毒的主要物种

鹅膏毒肽（amatoxins，也称毒伞肽）、鬼笔毒肽（phallotoxins，也称鬼笔环肽、毒肽，一系列双环七肽）和毒伞素（virotoxins，有时也被称为毒伞肽）是引发急性肝损害的毒素，多数引发急性肝损害的蘑菇同时拥有以上两种毒素。这些毒素有一些是快速起效的，如二羟鬼笔毒肽（phalloidin），也有慢速起效的，如α-鹅膏毒肽（α-amanitin）（吴智君等，2022）。由于经口进入身体的鬼笔毒肽和毒伞素似乎没有显著的毒素效果，α-鹅膏毒肽被认为是最主要引发中毒的毒素，也是研究最多的毒素。

鹅膏毒肽经消化吸收后随肝门静脉进入肝脏，随后与肝细胞中的RNA聚合酶II（RNAP II）中的RBP1亚基结合形成一个复合体，导致RBP1亚基降解，起到特异性抑制RNAPII，并抑制RNA合成的作用。这会导致mRNA转录受阻，细胞无法正常合成蛋白质并最终诱导细胞凋亡。毒素主要作用于肝脏，但对肾脏等其他器官也有作用。对小鼠注射鹅膏毒肽，会发现其肝脏实质细胞中RNA含量不断下降，若干小时后可见其肝细胞核在切片中呈囊泡状和周围的核仁碎片。鹅膏毒肽是一种热稳定因子，可溶于水和酒精，不会因为干燥和煮沸而被破坏，因此干燥和煮熟的蘑菇依然有极高中毒风险。（陈作红等，2016；吴智君等，2022）

鬼笔毒肽能与聚合的丝状肌动蛋白（F-actin）紧密结合，防止其解聚，大量形成F-actin毒肽复合体，而丝状肌动蛋白是细胞骨架的主要成分，因而导致细胞死亡。鬼笔毒肽不会和单独的球状肌动蛋白（G-actin）单体结合，只会和球状肌动蛋白聚合形成的丝状肌动蛋白结合，干扰了细胞中微丝的聚合和解聚的动态平衡。（陈作红等，2016）

以下的蘑菇报道能引起急性肝损害型中毒，且含有以上的毒素：

Ø 鹅膏属Amanita檐托鹅膏组sect. Phalloideae的物种（除了一些位于基部的物种），在我国报道有毒的12种：致命鹅膏A.exitialis、灰花纹鹅膏A.fuliginea、拟灰花纹鹅膏A.fuligineoides、灰盖粉褶鹅膏A.griseorosea、软托鹅膏A.molliuscula、淡红鹅膏A.pallidorosea、小致命鹅膏A.parviexitialis、裂皮鹅膏A.rimosa、近灰花纹鹅膏A.subfuliginea、黄盖鹅膏A.subjunquillea原变种及其白色变种var.alba、假淡红鹅膏A.subpallidorosea、鳞柄白鹅膏A.virosa（Qing Cai et al. 2016）。以上大多数物种同时检出鹅膏毒肽和鬼笔毒肽（魏佳会等，2017）。

Ø 环柄菇属Lepiota卵孢环柄菇组sect. Ovisporae的大多数物种，在我国报道有毒的6种：肉褐鳞环柄菇L.brunneoincarnata、紫褐鳞环柄菇L.brunneolilacea、褐鳞环柄菇L.helveola、近肉红环柄菇L.subincarnata、毒环柄菇L.venenata、亚毒环柄菇L.subvenenata。以上部分物种报道有鹅膏毒肽和鬼笔毒肽，一些报道仅有鹅膏毒肽。亚细环柄菇L.felina、假紫鳞环柄菇L.pseudolilacea、栗色环柄菇L.castanea中未检出相关毒素（Sepas Sarawi et al. 2022），尽管有报道它们有毒或疑似有毒（Mustafa Işiloğlu & Roy Watling 1991）。

Ø 一些盔孢伞属Galerina物种，在我国报道有毒的14种：簇生盔孢伞G.fasciculata、细条盔孢伞G.filiformis、黄褐盔孢伞G.helvoliceps、异囊盔孢伞G.heterocystis、苔藓盔孢伞G.hypnorum、纹缘盔孢伞G.marginata、大囊盔孢伞G.megalocystis、俄勒冈盔孢伞G.oregonensis、紊纹盔孢伞G.perplexa、盖条盔孢伞G.pistillcystis、细条盖盔孢伞G.subpectinata、条盖盔孢伞G.sulciceps、毒盔孢伞G.venenata、沟条盔孢伞G.vittiformis（Wu F et al. 2019）

这几个类群在系统学上关系并非很接近。事实上，它们之间的差异很大，它们同时产生毒素的原因是真菌之间的水平基因转移（Hong Luo et al. 2022）。

一些锥盖伞属Conocybe物种也被报道含有类似毒素，如乳白锥盖伞C.lactea（它和阿帕锥盖伞C.apala的关系还有待商榷）含有鬼笔毒肽，而线锥盖伞C.filaris含有鹅膏毒肽，理论上它们也能引起急性肝损害（Heather E. HALLEN et al. 2003），不过一例包含乳白锥盖伞的混合毒蘑菇误食案例，除了神经精神型症状和心律失常外，未见肝损害症状（Shu Li et al. 2019）。

20世纪五十年代，100g新鲜鹅膏菌中大约能提取8mg的α-鹅膏毒肽、5mg的β-鹅膏毒肽、0.5mg的γ-鹅膏毒肽、痕量的一羟鬼笔环肽和10mg的二羟鬼笔环肽，而当时测定以上毒素的小鼠腹腔注射LD₅₀分别为0.1、0.4、0.8、1和2mg/kg·bw，从而推测50g鹅膏菌中所含毒素足以杀死一个人（吴智君等，2022）。

治疗建议

核心：

l 肝移植：若有合适的供体，可以进行肝移植。欧洲的一例褐鳞环柄菇患者接受肝移植后痊愈（Meunier B et al. 1994）。

l 血液净化治疗：近年的血液净化技术及联合应用常规技术取得了明显疗效；一些新兴装置，如分子吸附再循环系统（MARS）和普罗米修斯人工肝等，也能取得较好效果。（陈作红等，2016）

l 药物：水飞蓟宾（silibinin）和N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）是有效的药物（陈作红等，2016）。硫辛酸和皮质类固醇药物的效果不大或无益。水飞蓟宾作用于肝中特定的蛋白质，阻止细胞内鹅膏毒肽的重吸收，从而阻止鹅膏毒肽的肠肝循环，同时也有一定的消炎效果（Ulrich Mengs et al. 2012）。青霉素G似乎也有类似的效果，但其需要很大的剂量，且当青霉素和水飞蓟宾联合使用时，效果没有明显好于仅使用水飞蓟宾，因此青霉素的效果应该不大（Luca Santi et al. 2012）。山东有1例肉褐鳞环柄菇中毒患者接受了内窥镜鼻胆管引流术和Legalon SIL（药物，有效成分水飞蓟宾）的静脉灌输治疗，在发展到了肝损阶段后最终痊愈（Jia Sun et al. 2019）。土耳其的一位肉褐鳞环柄菇中毒患者接受了乙酰半胱氨酸，以及雷尼替丁、维生素B、维生素C、新鲜血浆和维生素K治疗，转氨酶达到高峰后逐渐下降，最后痊愈（Murat Kose et al. 2015）。多黏素B是通过计算毒理学方法筛选出的一种药物，目前已经在小鼠实验上证明了其作用，可以明显减轻α-鹅膏毒肽所致的肝损伤（吴智君等，2022）。

常规治疗：

l 及时催吐、洗胃、导泻或服用活性炭以吸附毒素。（陈作红等，2016）如果发现误食时间早，尽快进行以上治疗。虽然误食急性肝损害型毒蘑菇的症状一般在食用后6-12小时才出现，此时再给予治疗可能作用并不明显，但依然建议给予这些治疗以减少毒素吸收。活性炭可能可以阻止毒素的肠肝循环，但并没有临床证据证明其效果（Luca Santi et al. 2012）。

l 精心观察护理和对症支持治疗：是提高成活率的重要因素，以下可针对情况采用：1.摄取和排泄的监护；2.输液治疗；3.中心静脉导管的安置，便于血液动力学不稳的患者的体液检测；4.静脉注射，通常注射右旋糖（5%）和氯化钠（0.9%），维持血糖浓度来防止低血糖和脱水引发的不利影响（Murat Kose et al. 2015; Jia Sun et al. 2019）；5.对血清因子，AST、ALT、TBIL、DBIL、凝血相关指标（活化部分凝血活酶时间APTT、凝血酶原时间PT）等进行定期检测；6.血浆的补充，尤其对于胃肠出血的患者，损害严重情况下可进行输血补充。

l 中药治疗：灵芝（干灵芝加水制成的煎剂，口服，昏迷者鼻饲）报道有很好的肝损害中毒及其他类型中毒临床效果（何晓玲和何介元，1999；肖桂林，2010；王逸君等，2018；熊国华和刘宏伟，2010），其抗氧化活性是其具有解毒作用的机制之一（陈作红等，2006），灵芝三萜可以修复小鼠中鹅膏毒肽引发的抗氧化酶活性的降低（廖琼等，2011）。

l 血液净化治疗：常规技术（透析、灌流、滤过、血浆置换等）的效果不明显，但依然是一种通用的方法。（陈作红等，2016）

其他：

l 假愈期必须继续治疗，不可因为症状看似康复而选择出院（这一点一定明确告知患者家属）。

l 泌尿：为了消除毒素，大量使用中性利尿剂以强迫利尿的方法是不可取的（Luca Santi et al. 2012）。

参考资料References

陈作红，杨祝良，图力古尔，李泰辉编著. 2016. 毒蘑菇识别及中毒防治. 北京：科学出版社

何晓玲，何介元. 1999. 紫灵芝救治蘑菇中毒的疗效分析. 食用菌学报. 1999(03)

廖琼，周蓉，胡劲松，张平，陈作红. 2011. 灵芝对鹅膏毒肽所致肝损伤的保护作用研究. 海峡两岸第十届菌物学暨第三届食药用菌学术研讨会

王逸君，徐自强，许可，罗敢平，乐冬友，何德剑，刘俊宏，李秀娟，龙辉. 2018. 灵芝煎剂联合序贯血液净化治疗重症毒蕈中毒的临床疗效观察. 蛇志, 30(01)

熊国华，刘宏伟. 2010. 灵芝治疗毒蕈中毒疗效分析. 昆明医学院学报 31(01)

肖桂林. 2010. 灵芝煎剂治疗急性鹅膏毒蕈中毒的临床及实验研究. 中南大学

杨祝良主编. 2019. 中国真菌志第52卷环柄菇类（蘑菇科）. 北京：科学出版社

魏佳会，吴剑峰，陈佳，吴弼东，陈作红，刘畅，谢剑炜. 2017. 12种剧毒鹅膏菌的肽类毒素成分鉴定及其相对含量差异比较研究. 分析化学 45（06）

Luca Santi, Caterina Maggioli,1Marianna Mastroroberto, Manuel Tufoni, Lucia Napoli, Paolo Caraceni.Acute Liver Failure Caused by Amanita phalloides Poisoning.International Journal of Hepatology 2012

Allan R Mottram, Matthew P Lazio, Sean M Bryant. 2010. Lepiota subincarnata J.E. Lange induced fulminant hepatic failure presenting with pancreatitis. J Med Toxicol 6(2):155-7

Juliana Garcia, Vera M. Costa, Alexandra Carvalho, Paula Baptista, Paula Guedes de Pinho, Maria de Lourdes Bastos, Félix Carvalho. Amanita phalloides poisoning: Mechanisms of toxicity and treatment. Food and Chemical Toxicology 86:41-55

S.L. Nyberg, S.A. Mao, J.M. Glorioso. 2014. Bioartificial Liver. Pathobiology of Human Disease 1800-1808

Heather E. HALLEN, Roy WATLING, Gerard C. ADAMS. 2003. Taxonomy and toxicity of Conocybe lactea and related species. Mycological Research 107(8):969-979

Ulrich Mengs, Ralf-Torsten Pohl, Todd Mitchell. 2012. Legalon® SIL: the antidote of choice in patients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning. Curr Pharm Biotechnol 13(10)

Sun, J., Zhang, H.-S., Li, H.-J., Zhang, Y.-Z., He, Q., Lu, J.-J., … Sun, C.-Y. 2019. A case study of Lepiota brunneoincarnata poisoning with endoscopic nasobiliary drainage in Shandong, China. Toxicon, 161, 12–16

Shu Li, Qing-Bian Ma, Ci Tian, Hong-Xia Ge, Yang Liang, Zhi-Guo Guo, Cheng-Duo Zhang, Bei Yao, Jia-Ning Geng, Fran Riley. 2019. Cardiac arrhythmias and cardiac arrest related to mushroom poisoning: A case report. World Journal of Clinical Cases 7(16): 2330-2335

Wu F, Zhou LW, Yang ZL, Bau T, Li TH, Dai YC. 2019. Resource diversity of Chinese macrofungi: edible, medicinal and poisonous species. Fungal Diversity 98:1-76

Sepas Sarawi, Yan-Ni Shi, Hermine Lotz-Winter, Kai Reschke, Helge B Bode, Meike Piepenbring. 2022. Occurrence and chemotaxonomical analysis of amatoxins in Lepiota spp. (Agaricales). Phytochemistry 195:113069

Mustafa Işiloğlu, Roy Watling. 1991. Poisonings by Lepiota helveola Bres. in southern Turkey. Edinb. J. Bot. 48(1): 91-100

Qing Cai, Yang-Yang Cui, Zhu L. Yang. 2016. Lethal Amanita species in China. Mycologia 108(5): 993-1009

Hong Luo, Heather E Hallen-Adams, Yunjiao Lüli, R Michael Sgambelluri, Xuan Li, Miranda Smith, Zhu L. Yang, Francis M Martin. 2022. Genes and evolutionary fates of the amanitin biosynthesis pathway in poisonous mushrooms. Proc Natl Acad Sci USA 119(20)

版权 Copyright

除了标明“引自…”的图片引用于文献中外，其他图片的版权属拍摄者所有。